https://www.youtube.com/watch?v=Nu9UCEMTpr8&list=TLPQMjUwMjIwMjaz5JojE8kTSQ&index=2

A Eva Mitocondrial - Congresso Design Inteligente (São Luís do Maranhão)

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[Música]

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[Música] vamos lá então a primeira coisa que é

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preciso explicar é o que é a mitocôndria pra gente entender porque a Eva é a Eva mitocondrial né porque ela tem esse nome

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a mitocôndria ela é uma espécie de fábrica de energia que fica dentro das células cada célula NSA cada célula

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nossa tem uma uma uma forma de produzir energia ATP e essa eh energia é

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produzida justamente por essa organela chamada mitocôndria que tem mais ou

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menos essa aparência que vocês estão vendo aí né ela ela tem um diferencial

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que é o seguinte dentro das células a gente tem o nosso Genoma o nosso DNA no

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núcleo das células só que a mitocôndria essa organela ela tem um DNA próprio né um um

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DNA que é específico dela que não está Eh vamos dizer assim diretamente

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relacionado com o DNA do núcleo porém está porque a própria mitocôndria

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Depende de algumas informações que está no DNA do núcleo isso significa inclusive que

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eh a formação do DNA nuclear ele foi feito em conjunto com a

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formação do do DNA mitocondrial ou seja eles não foram feitos separados porque inclusive o o o DNA da mitocôndria

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depende do DNA nuclear mas ela tem um DNA separado e uma outra coisa que é

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bastante característica é o seguinte é que a a mitocôndria ela só é passada

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pela mãe as mitocôndrias nós homens também temos mitocôndria mas na hora da

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reprodução a mitocôndria que fica naquele rabinho do espermatozoide que dá a energia para ele chegar até o óvulo

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ele fica de fora e só o que entra é o a cabeça do do esper permatozoide onde

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contém a informação genética dos cromossomos mas a mitocôndria ela fica de fora justamente porque se entra

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mitocôndria e do pai também há uma desinformação genética quanto a produção

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da mitocôndria então só nisso a gente já vê também que tem uma Ant evidência tem uma inteligência na própria fabricação

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na própria designer do sistema reprodutivo né e o que é esse essa

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técnica que eu vou falar para vocês é o seguinte a mitocôndria quando o DNA dela

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o DNA nuclear ele tem cerca de 3,2 bilhões de pares de base e entre

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23.000 e 25.000 genes codificantes genes codificantes são aqueles aquelas

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informações que são usadas para construir proteínas é até a menor parte do do

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DNA no caso da da do DNA da mitocôndrias eles têm Ele é bem menor ele ele tem

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cerca de 16 600 pares de base veja de 3,2 bilhões que tem no núcleo no DNA da

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mitocôndria só são 16.500 e além dele ser bem pequeno as

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mutações elas se dão em regiões bem específicas da mitocôndria se vocês

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podem ver aqui é nessa partezinha azul que vocês estão vendo é que existem duas regiões que a gente chama de alta

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variabilidade é nessas regiões que a gente vai buscar as diferenças genéticas entre uma mitocôndria e outra Então se

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desenvolveu uma técnica que a gente chama de coalescente que na verdade nada mais é do que uma regressão genética

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começou-se a comparar o DNA das mitocôndrias das pessoas alguém aqui já ouviu falar de

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eh aqueles testes laboratoriais para saber sua genética para saber de onde

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você veio para saber qual as suas origens quantos vocês têm de africano quanto vocês têm de asiá vocês já

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ouviram falar disso então essas técnicas de laboratório que são feitas para poder rastrear elas são feitas justamente pelo

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DNA da mitocôndria O que é que eles fazem eles pegam uma sequência que é a

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chamada sequência de referência e comparam com as outras sequências de outros dnas mitocondriais que tem outras

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pessoas essas diferenças que vocês estão vendo Zinho aqui esse snp significa

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single núcleo eh polimorfismo quer dizer que houve uma mudança no Genoma daquele

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daquela mitocôndria naquela geração naquela pessoa início eles vão comparando pode ser até que ela tenha

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perdido um nucleotido não só mudado mas perdido mas isso também é contado como uma diferença de uma mitocôndria para

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outra e nisso a gente consegue ir rastreando as diferenças entre o DNA mitocondrial de uma pessoa de outra de

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toda uma população e até do mundo inteiro e foi isso que foi feito né em

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1986 o artigo foi publicado em 87 essa geneticista americana chamada Rebeca kem

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ela ela ela publicou um artigo na Nature chamado DNA mitocondrial e evolução

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humana Nesse artigo e o que foi que a d Rebeca k fez ela coletou amostras de DNA

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mitocondrial de placenta de 147 mulheres no mundo inteiro em todos os continentes

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né na América na Ásia na África no Pacífico Sul na Europa e o que foi que

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ela descobriu Quando Ela comparou todos os dnas E olha que isso deu um trabalhão não é uma coisa complicada de ser feita

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Mas é uma coisa muito trabalhosa principalmente na época que ela fez com os recursos computacionais que ela

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tinha mas ela conseguiu comparar todos esses dnas de de pessoas do mundo inteiro e a conclusão do artigo dela

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chocou a comunidade científica por quê Porque se acreditava que os símios foram

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evoluindo e que foram surgindo seres humanos em várias partes do mundo né

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surgindo evolucionista adora essa palavra né surgiu apareceu e e eles

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tinham muita esperança de que isso fosse verdade esse artigo dela acaba com isso ele vai mostrar que todas as

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pessoas na terra são filhos de uma única mulher vieram de uma única mulher isso é

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demonstrado com uma clareza tão grande que vários outros cientistas tentaram derrubar essa essa alegação Fizeram essa

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regressão genética e chegavam todos à mesma conclusão até que eles se renderam

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e esse é o paradigma atual todas as pessoas na face da terra

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vieram de uma única só mulher e esse estudo acabou recebendo o nome justamente de EVA

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mitocondrial né fazendo essa ligação mostrando até o sentido né então Quem

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seria essa mulher né nessa nessa conclusão da Rebeca kem ela vai dizer o

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seguinte todos esses DNA mitocondriais derivam de uma só mulher que se postula presta

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atenção postula ter vivido cerca de 200.000 anos atrás Provavelmente na

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África porém pela calcular essa data de 200.000 anos aqui a gente já viu que

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casa certinho com o que a gente tem por exemplo nos textos bíblicos mas também não só nos textos bíblicos todas as

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outras religiões antigas principalmente Elas têm essa coisa de que a humanidade

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surge de um primeiro casal ainda que não tem o nome de Adão e Eva né então isso

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casa não só com a história bíblica como a história de praticamente todas as tradições religiosas Só que essa data de 200.000

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anos não casa com o que a gente tá eh a gente entende pela idade que é descrita

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na cronologia bíblica né e eu também assim como os pesquisadores que eu vou

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mostrar para vocês não tivemos o o interesse de buscar ter essa e e e esse

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casamento então os primeiros estudos ela supôs que essa mulher viveu aá 200.000

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anos e como é que ela supôs isso ela primeiro assumiu uma taxa constante de mutações

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imaginando que aconteceu uma mutação a cada 800 gerações depois o tempo

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estimado ela usou o tempo estimado da suposta divergência entre homens e macacos que teria acontecido há 50 há 5

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milhões de anos at atrás né e achados arqueológicos paleontológicos com

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datações evolutivas aquela coisa de ah o povo maori chegou a não sei Quantas

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dezenas de milhares de anos atrás em tal lugar então isso ela saiu calculando E

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chegou a uma data totalmente especulativa de 200.000 anos tanto é que

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nos outros artigos seguintes quando usa uma coisa muito especulativa de data essa data varia entre 60.000 anos e até

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300 400.000 anos porque na verdade ela é especulativa sobre a data do que viveu o

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que é certo o que é absolutamente inquestionável é a informação que ela encontrou que toda a humanidade é filha

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de uma única mulher isso não tem para onde correr mas a data de 200.000 anos é

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muito hipotética mas o que que aconteceu mesmo

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o artigo sendo um artigo evolucionista ela fala de de de separação de entre homens e símios eh fala de ocupação de

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dezenas de milhares de anos atrás né mas mesmo assim só o fato dela ter

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encontrado que toda a humanidade veio de uma única mulher de um único útero só o

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fato dela ter encontrado isso ela ela encontrou uma barreira muito forte para

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publicar esse achado dela porque aquilo que eu falei até na palestra de ontem tudo aquilo que não concorda ou que não

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está dentro da historinha evolutiva de D encontra muita dificuldade muitas

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barreiras para ser publicado mesmo que o artigo seja evolucionista mas se ele traz um dado que vai complicar a

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historinha evolutiva ele já encontra uma barreira para ser publicado E ela diz isso ela diz o seguinte nós escrevemos o

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artigo e o submetemos no final de 85 e ele foi revisado por mais de um ano na Nature porque os britânicos não queriam

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que ele fosse publicado por quê Porque tava acabando com a hipótese de que saiu surgindo ser humano de macaquinho em

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vários lugares né mesmo após a publicação a Rebeca kem diz o seguinte

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eu recebi muitas cartas de ódio cartas de maníacos alguns com rab rabiscos

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estranhos recebi ligações aleatórias no meio da noite ela diz inclusive até nessa entrevista que o FBI foi na casa

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dela tal Porque ela tava recebendo ameaça de morte por ter publicado um artigo científico por ter feito uma

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descoberta científica mas que não se encaixava dentro da história

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evolutiva né e o que que acontece um tempo depois o pessoal disse ah já que

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toda a humanidade é filha de uma única mulher e como é que ela conseguiu descobrir isso pela chamada

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matrilinear Você tem uma uma linhagem única matrilinear que você consegue

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comparar sem haver o cruzamento genético Porque todo o DNA vem da mãe né too DNA

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mitocondrial vem da mãe aí o que é que os cientistas pensaram pô se todo se dá

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para fazer esse regressão genética linear pela mãe a gente também consegue fazer isso pelo cromossomo Y que só vem

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pelo pai não há um cruzamento genético na hora da reprodução em que o

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cromossomo Y possa vir pela mãe ele também só vem pelo pai então você consegue fazer uma regressão patrilinear

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e fizeram isso com o cromossomo Y E adivinha toda a humanidade é filha de um

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único pai olha olha só que coincidência

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né mas como é que os evolucionistas lhe dão com essa informação né eles começam

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a supor que Primeiro eles dizem que aconteceu com esse primeiro pai um único

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pai eh deu origem a uma população essa população não se misturou Morreu todo

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mundo na face da terra só ficou aquela população daquele pai e dezenas de

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milhares de anos depois uma mãe deu uma origem a uma população de mulheres em

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que morreram todas as pessoas da terra e só ficou essas mulheres dá para acreditar num negócio

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desse isso acontecer duas vezes do nada e você perguntam um evolucionista Como foi esse fenômeno não não tenho a menor

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ideia por quê Porque eles acreditam que é necessário que existam outras pessoas

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ou outros seres humanos Antes desse primeiro pai e dessa primeira mãe de toda a humanidade ele eles precisam

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acreditar nisso porque senão a ideia a a historinha de milhões de anos não faz sentido mas isso meus amigos é

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lógicamente impossível de ter ocorrido Porque percebam mesmo no evento mais

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radical que a gente teve que é que foi o dilúvio onde sobraram só oito pessoas

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você não teve uma única linhagem de mulheres que sobrou você até teve uma única linhagem de homens que os três

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filhos que sobraram eram filhos de Noé né então você tem uma única linhagem de homens porém de mulheres você tem pelo

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menos três linhagens né e veja a radicalidade desse evento onde sobraram

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só oito pessoas então imagine um evento evolutivo que aconteceu duas vezes onde por algum acaso Só selecionou aqueles

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homens e depois só se relacionou aquelas mulheres daquela linhagem isso não faz o

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menor sentido e não tem nenhum evolucionista que consiga explicar isso ele simplesmente acredita que isso

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aconteceu mas agora é que vem o ponto crucial né apesar de ser extraordinárias

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essas duas descobertas que todos nós viemos de uma única mãe de um único pai ainda se permanecia essa historinha

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evolutiva de que isso levou centenas de milhares de anos ou até milhões de anos

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só que isso começa a mudar eh em 1900 em

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1992 antes de explicar isso para vocês eu preciso explicar esse map Zinho que a Rebeca Ken encontrou eh se vocês

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perceberem uma letra A ancestor que é o o o ancestral né Essa seria a Eva

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mitocondrial a mãe de todos e dela vaii subindo uma linhagem aqui olha e dá essa

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volta até o J correto cada uma dessas letras é o que a gente chama de mutação

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afixada no DNA mitocondrial perceba que não são muitas tem a Eva que é a letra A

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aí tem a b c d e f g h e i que são as oito mutações que a gente encontra no

15:00

DNA mitocondrial e o J que é a geração que nós estamos né só que ao todo você

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só tem oito mutações AF fixadas no DNA mitocondrial isso já deixou eles

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bastante chocados então a Rebeca Ken para poder encaixar dentro da história evolutiva e ela ainda disse que esticou

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o máximo possível para trás que ela pôde para encaixar dentro da história evolutiva ela imaginou que cada mutação

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dessa aconteceu a cada 800 gerações né porém isso começa a mudar em

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1992 com esse estudo aqui do Ron lstr que na verdade é uma equipe né uma

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equipe de de mais duas pessoas onde ele o estudo se chama estimando taxas de

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substituição a partir de dados moleculares usando o coalescente

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Opa o coalescente é justamente essa técnica de regressão genética

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comparativa né então ele ele ele tem todos os dados aqui ele pega 63

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sequências ele pegou esse primeiro estudo ele pegou uma amostra bem pequena e mesmo nessa amostra pequena ele Se

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surpreendeu com o resultado dela por quê ele chega à conclusão o seguinte o

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número total de mutações excedeu o número de posições variáveis observadas em uma média de sete vezes explicando o

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que ele encontrou foi que essas mutações eram no mínimo sete vezes mais rápidas do que a hava sido previsto no no no no

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no artigo da Rebeca kem isso já jogou aquela idade de 200.000 anos que ela

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tinha previsto para cerca de 28.500 anos e isso já virou um problema Seríssimo pr

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pra evolução só que o mais importante desse artigo não

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foi nem essa data de 28.500 anos que ele que ele encontrou foi justamente o método empírico que Ele

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propôs esse método empírico é que vai causar um reboliço tremendo dentro da

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genética porque não é mais especulativo eu não tô pegando fóssil de não sei aonde história de não sei quem de não

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sei o que eu tô olhando o DNA e contando quanto tempo leva para fixar uma uma uma

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mutação é uma coisa empírica direta não é especulativa não é hipotética 4 anos

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depois a gente vai ter o Esse estudo da equipe do Dr Hell é um

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o junto com Neil howell o an kubaca e David ma né kubaca Parece aquele cara do

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chibaku que é um um um um erro genético é uma coisa bem fácil de ser notada

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dentro do Genoma E aí eles compararam uma amostra muito maior eles pegaram 45

17:50

membros de linhagens matrilineares aí saíram comparando

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voltando E aí eles chegaram ao resultado que chocou muito eles eles dizem isso no

18:00

artigo que eles ficaram chocados com a velocidade com que essas mutações se AF fixavam então eles chegou a encontrar

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uma média de uma mutação a cada 25 gerações entre uma mutação e 25 a cada

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25 gerações e uma mutação a cada 40 gerações né gravem essa esse dado uma

18:18

mutação a cada 40 gerações que eles inclusive dizem que provavelmente é o mais correto é o de uma mutação a cada

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40 gerações só que a equipe do Dr Hell ele utilizou um

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uma um um tempo de geração para uma geração para outra de 26 anos esse tempo

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o próprio rell a própria equipe dele diz que foi alongado também tentando jogar

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essa coisa para mais para trás o mais possível porque eles estavam chocados o quanto rápido era isso né E aí eles

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encontraram umas datas entre 5200 anos se for uma mutação a cada 25 gerações há

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8400 anos se for uma mutação a cada 40 gerações mas lembrem-se que ele tá

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usando aqui 26 anos por geração né só que nesses 5200 anos e 8400 anos a gente

19:13

já acha uma data bem parecida com que os textos bíblicos e outros textos de culturas dizem também né que seria de

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aproximadamente 6500 anos se a gente fizer a contagem cronológica por exemplo da Bíblia a gente vai achar em torno de

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6500 anos entre Adão e a geração atual eu me lembro que eu também não

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acreditava nisso tá pessoal assim a a a eu me lembro que a primeira vez que eu conversei isso com uma pessoa a pessoa

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disse olha a Bíblia diz lá que a gente tem menos de 7.000 anos eu me lembro que eu disse ah rapaz que coisa absurda eu

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não sabia Eu não eu não tinha ideia de que existiam evidências de que isso podia ser real e a gente escuta desde

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pequenininho que a terra tem milhões bilhões de anos né encontraram fóssil de sei lá quantos 100.000 anos 300 500 1

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milhão então a gente aqui acredita nisso mas isso é tudo especulativo empírico É isso aí que eu

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tô mostrando para vocês A genética é uma coisa extraordinária meus amigos ela realmente consegue mostrar a história da

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humanidade Isso é incrível é incrível parece que Deus criou realmente um livro

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onde vai sendo registrado geração por geração pra gente conhecer nossa história isso é maravilhoso eu eu fiquei

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encantado com isso quando eu quando eu descobri o estudo da Eva mitocondrial né E aí O o que é que o o

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howell diz né Isso é bem interessante a conclusão do artigo dele até que essas várias questões sejam resolvidas a

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questão porque ele faz uma discussão poxa o que eu encontrei é muito diferente dos 200.000 anos que tá se

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especulando Aí ele diz assim até que essas várias questões sejam resolvidas a

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explicação mais simples para nossos resultados é que as abordagens

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filogenéticas subestimaram substancialmente a taxa de de divergência do DNA mitocondrial e que as

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taxas mais rápidas derivadas do coalescente aí ele usa até o estudo

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passado lstr que eu mostrei para vocês e Os Atuais abordagens genealógicas são

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mais precisas o que é que ele tá dizendo que essa abordagem empírica é mais precisa do que a abordagem hipotética

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isso é até Lógico o que ele tá dizendo né os presentes resultados assim como

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diz ludom do do estudo passado sugerem uma origem muito mais recente pros

21:30

humanos modernos Por que é que eles chamam humanos modernos porque novamente é um artigo evolucionista é um artigo

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evolucionista por isso que eles ficam tão chocados e ele só foi publicado porque é evolucionista né mas ele diz olha não tá

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batendo as coisas são muito mais recentes o que a gente vê no Genoma é muito mais recente e aí vem esse estudo

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que eu acho Fantástico que é da equipe do Dr Parsons Ao todo são 12

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geneticistas envolvidos nesse Esse estudo porque é um estudo Opa

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agora esse bicho tem um Ele não gosta muito do retroprojetor não

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eh deixa eu voltar aqui ah eh o Dr passons junto com a equipe de de outros

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11 geneticistas eles fazem um estudo muito mais amplo eles pegam assim várias

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famílias várias nagens inclusive esse artigo essa pesquisa o Parsons começa

22:30

porque ele participou da exumação do cadáver de de uma pessoa da família

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romanov que foi o último quisar da Rússia e na hora que eles foram fazer

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esse exame o pessoal disse olha tem uma mutação aqui isso é muito rápido então é possível que essa pessoa não seja da

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família do kizar só que eles viram não é da família do kizar e a mutação realmente aconteceu rápido e isso

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despertou no Dr Parsons a ideia de contar essas essa esse tempo de uma

22:58

mutação para outra para ela se afixar e nisso eles fizeram uma pesquisa assim enorme enorme né eles pegaram os

23:08

novamente os polimorfismos que é essa mudança no Genoma e fizeram comparações

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pegaram base de dados de 90 africanos 115 afro-caribenhos 114 africanos de

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Serra Leoa 90 hispânicos 100 britânicos caucasianos 233 europeus e novamente

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aquele da família romanov né E qual foi o resultado que eles encontraram usar

23:33

nossa taxa empírica para calibrar o relógio molecular do DNA mitocondrial

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resultaria em uma idade da ancestral comum mais recente porque eles não admitem ser a primeira porque senão não

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encaixa dentro da história da evolução aí eles chamam de ancestral comum mais recente né usar nossa taxa resultaria em

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uma idade da ancestral comum mais recente de apenas 6.500 anos

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claramente incompatível com a idade conhecida dos humanos modos Vejam o a

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equipe do Dr Passos encontrou foi o mesmo que a equipe do Dr encontrou uma

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mutação fixada a cada 40 gerações Aica diferena para

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o pesis anterior e veja foram duas pesquisas em laboratórios com geneticistas completamente diferentes e

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empiricamente eles Encontraram o mesmo resultado né de uma mutação a cada 40

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gerações a diferença foi o tempo que ele usou para gerações porque o que se admite mas e precisamente é que cada

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geração de uma geração para outra Dura 20 anos não é 26 anos como o Hell

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utilizou que ele mesmo diz que tenta jogar para trás se você pega a cada 20 anos e coloca essa taxa de uma mutação a

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cada 40 gerações sendo 40 gerações a cada 20 anos e você tem oito mutações você encontra entre se 6400 e 6500

25:00

anos que é exatamente o que a gente encontra dentro da cronologia

25:05

bíblica isso é exatamente o que a gente encontra dentro dos textos bíblicos ele encontrou isso no Genoma empiricamente

25:12

eles dizem que ficaram assustados também todos eles todos esses artigos os os geneticistas disseram que não esperavam

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os resultados que eles encontraram até tentavam e e e e achar explicações mudar

25:25

aquilo para ver se conseguiam jogar para e não se consegue literalmente não se consegue tanto que não teve nenhum outro

25:31

estudo que desmentiu isso aí o que eles disseram é que não presta não a técnica

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empírica não presta o que o que presta é a técnica a suposição que a gente faz para eles a suposição é muito mais muito

25:44

mais crível porque se encaixa dentro da teoria da evolução do que algo empírico que eles estão vendo que eles conseguem

25:50

medir diretamente e quando você mede diretamente quando é empírico você acha essa data 6500 anos atrás para a

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primeira mulher que deu origem a toda a humanidade orha meus amigos como é que a

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gente vai negar isso como é que dá para negar isso um resultado empírico genético tão simples

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de ser obtido né então o que que acontece em 1997 no ano seguinte foi

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lançado esse outro artigo vejam que todos esses artigos que eu mostrei para você para vocês são da Nature Science

26:24

Esse daí é da Trends inan College Evolution revistas com

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eh viés totalmente evolucionistas né mas que não tiveram como negar o que foi

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encontrado empiricamente E aí foi publicado esse do Laurence Law e do sfed sherry Onde eles fazem assim um trabalho

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maravilhoso o título eu acho massa né o título do artigo é Eva mitocondrial a

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Trama se complica Por que que a Trama se complica porque ele começou a comparar

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com o DNA de outras espécies de outros animais e esses outros animais começaram

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a bater com essa data de 6500 anos quando se faz também a chamado co elente

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em outros animais na mitocôndria de outros animais também bate com a data da Eva mitocondrial que coisa incrível né

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Eu acho eu achei assim esse artigo é super curtinho assim cara tem duas páginas assim não est você ler ele mas é

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riquíssimo em informações e E aí ele faz até testes para saber se

27:24

tem pontos quentes se tem alguma explicação para essa taxa tão rápida e não e isso é encontrado também em outras

27:30

espécies né aí eles concluem esse artigo dizendo o seguinte se a evolução

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molecular for realmente neutra nesses locais uma taxa de mutação tão alta indicaria que a Eva essa mãe de toda a

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humanidade viveu cerca de 6.500 anos atrás uma figura claramente incompatível

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com as teorias atuais sobre as origens humas que teorias são essas as teorias

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evolutivas isso não bate com a teoria evolutiva de jeito nenhum não tem como encaixar isso de jeito nenhum na te na

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teoria da evolução por isso que foi rejeitado e isso deu um buruçu tremendo

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teve um artigo na sence a mulher mostrando Olha tá tendo essa confusão aqui tal aqui ali não a gente simplesmente vai rejeitar a coisa

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empírica porque não tá batendo com a nossa teoria né porque o que é mais importante não é o que se encontra na

28:18

ciência para essas pessoas não essas pessoas não estão nem aí pros dados empírico pra ciência Não elas querem

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sustentar uma crença numa teoria falida isso para eles é mais importante do que qualquer coisa do que qualquer dado eu

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falei Até recentemente tem um vídeo do pirula que foi encontrado mais um fóssil de macaco lá na Europa e aí eles diz não

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esse macaco aqui é da linhagem humana né E então provavelmente a linhagem humana nasceu na Europa Rapaz o piru lem doidou

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disse não os racistas vão pegar isso a gente tem que ser africano a gente tem que ser africana a

28:53

nossa origem tem que ser africana Olha eu não tô dizendo nem que é africana nem que é europeia e nem que é asiática eu

29:00

tô dizendo é que a gente não pode colocar a nossa ideologia à frente dos dados porque senão isso não é

29:06

Ciência isso não é ciência por que que ele não pode aceitar que a origem não é africana para não dar razão a racistas

29:14

Ora meu amigo a ciência não tem que se preocupar com isso não ela tem que se preocupar com o que ela encontrou se eu

29:19

tô preocupado com isso eu não tô fazendo ciência eu tô expondo minha ideologia e no caso do da genética a

29:26

gente não tem para onde correr isso é muito claro isso é muito notório a a Eva

29:32

e o DNA mitocondrial de outras espécies eh é o momento Justamente que o Laurence

29:37

faz ele compara as coisas e vai mostrando que não faz sentido isso se você pegar bois cavalos e tudo mais

29:44

quando eles foram domesticados eles sofreram uma mutação a que se afixou no

29:50

DNA mitocondrial né E quando eles pegam e usam a técnica que vai dar 200.000

29:57

anos atrás não casa com a história da domesticação dos animais a história da

30:02

domesticação dos animais ela começa 6000 6500 anos atrás isso é aceito pelo próprio evolucionismo né E aí quando

30:10

eles vão buscar os primeiras mutações da do DNA mitocondrial dos animais Eles encontram Exatamente isso essa data

30:17

mágica sabe de menos de 10.000 anos e entre 6 e 6500 anos por exemplo esse

30:25

artigo né esse artigo buscou fez essa a mesma técnica no DNA mitocondrial de cavalos né Aí ele diz assim olha se usar

30:33

a técnica antiga a gente vai jogar esses cavalos para 100 e 200.000 anos só que a gente sabe que os humanos não estavam

30:40

domesticando cavalos há 100 200.000 anos eles começaram a domesticar cavalo quando há 6.000 anos Olha que

30:47

interessante aí bate certinho quando você usa a técnica empírica que encontra

30:52

no genô bate certinho com que com com a Eva mitocondrial com essa

30:57

taxa acelerada de mutação né Aí ele diz portanto e restos de cavalos vê que

31:04

coisa interessante essa situação restos de cavalos tornaram-se cada vez mais frequentes em sist arqueológicos no sul

31:10

da crânio do Cazaquistão a partir de 6000 anos atrás onde evidências limitadas de desgastes dos dentes

31:16

sugerem que alguns cavalos poderiam ter sido montados portanto um cenário

31:21

consistente com o registro Arqueológico e os resultados genéticos empíricos esse que a gente tá mostrando

31:28

de 6500 anos e se vocês forem

31:34

pegar Opa e se vocês forem pegar isso acontece com cães

31:41

chipanzés mudou de novo né Vamos

31:47

lá ver se ele quer agora aí a minha tela já não é

31:56

ela aí se vocês forem pegar e fizer isso com cães fizer isso com chimpanzés fizer

32:02

isso com bisões que é uma espécie de búfalo todos eles você se usar a técnica

32:08

de regressão muito antiga de 200 300 anos não bate com que eles encontram mas

32:13

se usar a técnica de mutação rápida que é o que a gente encontrou da Eva mitocondri 6500 anos bate certinho né ou

32:21

seja mesmo as outras espécies demonstram que a origem delas é muito recente não

32:27

tem nada de milhões bilhões de anos tem nada disso a gente não vê isso no

32:32

Genoma em 2010 foi foi publicado esse artigo que é

32:39

chamado porque as mitocôndrias deveriam definir as espécies é de dois

32:45

geneticistas eles passaram 10 anos para publicar esse artigo 10 anos e tiveram

32:52

uma tremenda dificuldade de publicar esse nesses 10 anos eles compararam

32:57

cerca de 100.000 espécies eles falam espécies mas na verdade é família genética eles compararam 100.000

33:03

famílias genéticas diferentes de dos que vocês imaginarem de inseto de peixe de

33:10

mamífero de réptil do que vocês imaginaram eles compararam e o que foi

33:15

que eles descobriram que 90% das espécies

33:20

surgiram ao mesmo tempo e é compatível com a data de

33:26

surgimento da Eva mitocondrial foi tudo criado ao mesmo tempo meus

33:31

amigos amém amém foi tudo criado ao mesmo tempo essa diferenç de 10% que

33:39

eles não encontram é porque nos peixes nas espécies aquáticas essa variação da mitocondrial varia um pouco aí por isso

33:46

que eles não puderam confirmar que 100% das espécies surgiram ao mesmo tempo mas eles confirmaram isso que pelo menos 90%

33:53

das espécies surgiram ao mesmo tempo na mesma época E aí eles calculam

33:58

justamente jogando para 200.000 anos atrás porque se eles dissessem que que que era 6.500 anos atrás todas as

34:04

espécies aí não não tinha para onde né aí eles dizem aqui abre aspas essa

34:10

conclusão é muito surpreendente eu lutei contra ela o máximo que eu

34:16

pude vejam os autores ficam tentando brigar com com com os dados científicos que eles encontram para poder se

34:22

encaixar dentro da teoria da evolução e quando não se encaixa Ele ficam

34:27

desesperados mas quando o cientista é honesto ele publica ele vai lá o que eu

34:34

encontrei é diferente do que eu esperava quando o cientista é honesto então o que que acontece

34:42

percebam a Teoria da Evolução sempre fala dessa história de milhões de

34:47

anos mas geneticamente é impossível que nós tenhamos milhões de

34:53

anos por quê justamente por caus causa das mutações o DNA humano ele tá

35:00

acumulando tantas mutações que ele não tem essa possibilidade de existir

35:05

durante milhões de anos Isso é literal ele não tem essa possibilidade antes da gente atingir 1 milhão de anos nosso DNA

35:12

já vai tá todo desarranjado por mutações quem teve aqui na palestra ontem eu falei que mutações só causam problemas

35:19

no DNA são erros mutações genéticas são erros nas cópias do do do DNA e esses

35:26

erros eles quando começam a se acumular eles começam a a tirar a aptidão humana

35:32

a aptidão é nossa capacidade de pensar a nossa capacidade a nossa estabilidade emocional a nossa capacidade de realizar

35:39

tarefas tudo isso é aptidão humana né esse artigo já em 1956 ele vai mostrar

35:46

Justamente que todos os gênes mutantes conhecidos são prejudiciais esse cara

35:51

foi um dos maiores cientistas da época ele fez pesquisa justamente com aquelas pessoas do Japão que foram atingidas por

35:57

por e pela bomba de Hiroshima e Nagazaki né Eh e ele pesquisou e ele verificou

36:04

isso empiricamente todas as mutações encontradas são deletérias não há uma

36:10

única mutação benéfica as primeiras pesquisas com essas taxas Ora se as

36:15

mutações são deletérias os geneticistas começaram a pensar assim vamos ver então o que é que ela tá fazendo no Genoma

36:21

humana o Genoma Humano as primeiras pesquisas já mostraram que a as mutações

36:27

tão destruindo o Genoma Humano né Essa primeira pesquisa por exemplo ela vai

36:32

encontrar uma taxa de de perda de aptidão humana entre 1 e 2% por

36:39

geração por geração a gente tá perdendo Nossa aptidão de 1 a 2% em 2010 eles encontraram que essa

36:47

taxa é ainda mais rápida as mutações estão se acumulando tanto que nós estamos perdendo a nossa aptidão humana

36:53

entre 3 e 5% por geração né então Imagine se a gente tá perdendo

36:59

3 A 5% de de aptidão por geração como é que a gente pode ter milhões de

37:05

gerações a resposta é não podemos não podemos é um limite é uma

37:11

barreira de limite de mutacional e esse artigo de 2016 vai justamente

37:18

confirmar isso vejam é de uma das revistas mais conhecidas do mundo a genetics que é da Universidade de Oxford

37:24

e ele vai dizer justamente isso que e as taxas de mutação somáticas humanas

37:31

estão substancialmente Acima das Linhas germinal ou seja acima do que eles

37:36

esperavam mas isso também é observado em outras espécies ou seja não é só a o DNA

37:43

humano que tá perdendo a aptidão a de outras espécies de seres vivos também

37:49

mostrando como a gente tem essa essa esse casamento entre as outras espécies

37:54

e a espécie humana aí Vejam o que o que ele diz né a consequência a longo prazo

38:00

de Tais efeitos é uma deterioração genética esperada na condição humana de

38:05

linha de base potencialmente mensurável na escala de tempo de algumas gerações

38:10

aí depois no artigo ele vai botar 100 anos ou seja só cinco gerações né e o

38:16

que é que me surpreendeu também esse cara também que eu trouxe para vocês esse

38:22

Gerald Ah eu não sei falar o sobrenome dele ele é um dos mais conceituados

38:27

geneticistas do mundo e ele fez justamente uma uma uma pesquisa sobre isso em que ele colocou o título do

38:34

artigo nosso frágil intelecto né ele vai pegando a o prejuízo intelectual de uma

38:40

geração para outra né eu eu costumo dar o exemplo por exemplo de Platão Platão

38:45

há 2400 anos atrás escrevia coisas que hoje são ensinadas na universidade os

38:52

caras não entendem mostrando como é essa capacidade intelectual ela tá diminuindo

38:59

porque Platão não escrevia pra elite n as pessoas entendiam o que Platão dizia hoje não

39:05

entendem 2400 anos depois ou boa parte Claro muita gente entende mas não você

39:12

vai ensinar nas universidades as pessoas o que que esse cara tá dizendo né porque não tá pegando porque não tem o mesmo

39:17

nível de inteligência que a gente tinha no passado a gente era muito mais inteligente quando o nosso DNA foi

39:22

criado quando nós seres humanos for criados nosso nível de era muito maior as mutações é que tá prejudicando a

39:30

nossa capacidade intelectual e isso ele confirma Nesse artigo ele vai dizer por exemplo que com base nas estimativas de

39:36

frequência com que mutações deletérias aparecem no Genoma Humano e na suposição de que 25000 genes são necessários para

39:44

a capacidade intelectual é muito provável que dentro de 3.000 anos cerca

39:50

de 120 gerações toda a humanidade sofrerá duas ou mais muta AES

39:56

prejudiciais à nossa estabilidade intelectual emocional a gente tá falando de 120

40:03

anos como é que a gente tem milhões geneticamente isso é impossível

40:09

nós termos milhões de anos é impossível não é que é difícil não é que é impossível

40:15

e ele diz o seguinte aí vejam que interessante né o professor Marcos inclusive costuma citar que esse número

40:22

6000 parece ser um número mágico quando a gente tá trabalhando com genética e é

40:27

veja o que esse cabré vai concluir no artigo dele juntos o grande número de

40:33

genes necessários para a função intelectual e emocional e a suscetibilidade única desses genes a

40:39

perda de heterozigosidade me levam a concluir que nós como espécie somos

40:46

surpreendentemente frágeis intelectualmente e talvez tenhamos tenhamos tido um atingido um pico de

40:54

intelecto entre 2000 e 6000 anos atrás ele tá dizendo que nosso intelecto

40:59

atingiu o pico máximo há 6000 anos atrás ou seja quando a gente foi criado quando

41:05

a gente que foi criado a gente era perfeito meus amigos não tinha esse negócio de mutação não as coisas que a

41:11

gente vê hoje no no nos genomas nas pessoas isso é justamente fruto dessa deterioração genética que aconteceu

41:18

geração após geração e que não pode ter sido há milhões de anos literalmente não

41:24

pode é um limite é uma barreira f aí veja o que é um cientista sincero

41:30

cientista sincero mesmo evolucionista ele faz as questões certas ele diz assim mas se estamos perdendo nossas

41:37

habilidades intelectuais como as adquirimos em primeiro lugar porque não faz sentido pela Teoria

41:44

da Evolução se a gente tá perdendo como é que a gente adquiriu não faz sentido

41:49

isso empiricamente a Teoria da Evolução não se sustenta

41:55

geneticamente E aí vem a parte que eu mais gosto além de mostrar que a gente não

42:02

pode ter milhões de anos além de mostrar que todos nós somos filhos de uma única

42:07

mulher além de mostrar que todos nós somos filhos de um único homem o Genoma

42:13

ainda é capaz de mostrar o dilúvio Já pensou que coisa

42:20

extraordinária né o Genoma é capaz de mostrar que na história da humanidade

42:26

Houve um momento de gargalo tão extraordinário tão extraordinário que só

42:33

sobraram três linhagens mitocondriais ou seja só sobraram três

42:40

mulheres né Tem esse primeiro artigo que é do Nathaniel

42:46

Jerson sobre a origem das diferenças do DNA mitocondrial humo né aí ele pega uma

42:52

coisa enorme também um monte de amostras sai fazendo coalescente a regressão todinha tal e tudo mais e chega nesse

42:59

grande gargalo e nesse grande gargalo ele vai mostrar que os resultados né

43:06

consistente com esse registro histórico O Dilúvio três nódulos principais são

43:11

vistos na árvore do DNA mitocondrial né o centro do diagrama mostra três troncos

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principais Vocês estão vendo aquelas setinhas ali ó é porque tá um pouco Claro a Eva teria estaria um pouco mais

43:23

abaixo mas quando ela vai na linhagem a momento em que há um gargalo onde ficam

43:28

só três linhagens de mulheres só que nem precisava o Natanael Jerson ter feito

43:36

isso por eu descobri depois um negócio chamado macro apl grupo mitocondrial Na

43:44

medida que foi feito foi se fazendo a regressão genética das mitocôndrias do DNA

43:49

mitocondrial se começou a agrupar isso em macr grupos macro quer dizer grande

43:57

aplo quer dizer pequeno né aí por que macro aplo grupo é porque os grandes

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grupos com pequenos genomas que são os menores que TM os menores números de de mutações e o que é que eles descobriram

44:12

novamente toda a humanidade vem dessa primeiro macro aprog grupo que eles chamaram de macro aprog grupo l e que

44:20

deu origem a várias outras mitocôndrias mas que em determinado momento houve um gargalo onde Ficaram só

44:28

o macrogotero do L também e o n Houve um

44:37

momento em que houve um gargalo onde Ficaram só três mulheres né E esse

44:42

gargalo foi tão sistemático que logo após logo depois gerou um outro macr grupo que aí já vem do descendente de

44:48

alguma dessas mulheres isso aqui é hipotético eu coloquei que o macr grupo seria de Jafé da esposa de Jafé outro da

44:55

esposa de quem e outro da coisa de 100 mas isso aqui eu não sei exatamente se é se era correspondente né mas que foram

45:02

só três mulheres que sobraram em determinado gargalo isso A genética mostra e mostra assim sem sombra de

45:09

dúvida tem nem como a pessoa discutir tanto que quando eu mostrei isso lá não teve um evolucionista que disse tá

45:15

errado porque não tem como isso aí tá muito claro muito Evidente né esse

45:20

gargalo e isso É extraordinário eu já tô até ter hoje eu vou terminar até mais cedo hoje eu tô

45:27

ligado aí meus amigos percebam Ao Total

45:32

nesse nessa minha pesquisa sobre a Eva mitocondrial eu trago 19 artigos

45:37

científicos diferentes eu poderia ter trazido até mais principalmente a respeito de mutação Porque toda pesquisa

45:43

com mutação demonstra que a mutação tá destruindo o Genoma Humano mutação não traz evolução quem confia Os

45:51

evolucionistas Que Confiam em mutação para poder gerar uma nova espécie mais complexa mais a prim morada mais

45:56

evoluída é uma ilusão não há mutação que faça isso porque o Genoma não é uma

46:02

avacalhação de letrinhas o Genoma não é isso é um sistema altamente complexo e

46:09

preciso matematicamente encaixado se você vai alterando aquilo aleatoriamente

46:15

não vai gerar uma coisa benéfica ou boa uma coisa funcional vai gerar desarranjo

46:20

da informação que foi criada inicialmente correta perfeita isso é lógico até E aí tem vários artigos aqui

46:27

quem quiser depois também pode entrar em contato comigo que eu vou mostrar as referências de tudo isso aqui que eu tô

46:33

falando para vocês tudo isso é artigo que vão mostrando isso da Eva mitocondrial e aí eu quero pedir a vocês

46:40

assim quem quem não entrou Oxe ontem de ontem para hoje só na hora que eu pedi assim entraram mais de 100 pessoas no

46:45

meu canal cara muito grato muito grato mesmo ah cerca de 45 dias eu lancei o

46:52

canal o polímata eh e E aí se vocês colocarem João Paulo

46:57

Reis ou polímata vocês vão encontrar e nesse canal eu trago muitas informações

47:02

Inclusive eu tenho um vídeo lá recente que é a origem da humanidade onde eu vou pegando por um outro aspecto mostrando

47:09

que homens e símios não t absolutamente nenhuma semelhança genética não há essa

47:14

semelhança genética entre homens e símios aí nesse nesse vídeo de origem da humanidade tem duas horas eu vou

47:20

trazendo só artigo científico também mostrando que não há a a nossa origem não tem a ver com a dos símios são

47:27

origens completamente diferentes de genomas assim como é de todas as famílias genéticas né então se vocês

47:34

puderem entrar se inscrever no canal Eu agradeço muito vocês vão encontrar muitas informações lá eu vou est

47:39

trazendo vídeos pelo menos uma vez por semana vou tentar trazer duas mas vou trazer pelo menos uma vez por semana e

47:46

tá sempre nessa toada de tá desmintiendo essas ilusões evolucionistas de est desmentindo as alegações ateístas e e e

47:54

que vão contra é Essa realidade que a gente encontra empiricamente meus

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amigos o design inteligente a teoria do Design inteligente ela trabalha de forma

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muito mais empírica e científica do que qualquer evolucionista todo evolucionista

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especula toda pessoa que tenta explicar a Teoria da Evolução ela faz isso

48:17

através de hipótese especulação nós do Design inteligente não fazemos isso nós

48:23

encontramos a coisa nós vemos como funciona o sistema e dizemos esse esse sistema tem informação

48:31

tem inteligência tem uma complexidade redutível tem uma ante evidência ou seja uma capacidade de resolver o problema

48:38

antes do problema se apresentar e tem um ajuste fino funcionando isso a a nossa

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teoria não trabalha com Deus das lacunas quem trabalha com Deus das lacunas é a teoria evolucionista nós somos muito

48:50

práticos muito diretos Olha isso aqui funciona desse jeito e isso aqui para funcionar desse jeito não pode ter

48:56

surgido espontaneamente aí a gente vai pra matemática a gente vai para o Genoma a gente vai para tudo que vocês

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imaginarem e prova isso por a mais b não é especulativo que a gente faz né a

49:07

gente justamente tá combatendo a especulação ah Essas são revistas

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criacionistas e do designer inteligente são alguns dos endereços que vocês podem encontrar uma quantidade enorme de

49:20

artigos não só da da da Eva mitocondrial mas de tudo que vocês arem a respeito do

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genome humano a respeito dos seres humanos a respeito de Geologia a respeito do universo a respeito de

49:31

astronomia é fantástico assim eu adoro esses sites eu vou lá e me informo as

49:36

coisas são muito bem não é não é uma pregação sabe não é uma coisa religiosa

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é uma coisa muito científica e muito legal assim vão nesses sites conheçam botem lá de vez em quando entrem para

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ver qual é a novidade que que que teve que vocês vão ficar super informados com isso e

49:54

eh eu eu gosto como ontem né Eu gosto de de encerrar minhas palestras sempre com

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uma fase de daquele que eu acho que ser humano né físico maior físico de todos

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os tempos que para mim foi o Max né em que ele dez essa frase que eu

50:11

acho magnífica que é para os crentes Deus está no princípio de todas as coisas para os cientistas ele está no

50:19

final de toda reflexão basta a gente refletir

50:24

pensar examinar e a gente encontra Deus a gente encontra nosso criador muito

50:31

grato a todos pela atenção grato [Aplausos]

50:42

[Música]

50:50

demais

BRADLEY, Daniel G. et al. Mitochondrial diversity and the origins of African and European cattle. Proceedings of the National Academy of Sciences, v. 93, n. 10, p. 5131-5135, 1996. Disponível: https://www.pnas.org/doi/pdf/10.1073/...

chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.pnas.org/doi/pdf/10.1073/pnas.93.10.5131

CRABTREE, Gerald R. Our fragile intellect. Part I. Trends in Genetics, v. 29, n. 1, p. 1-3, 2013. Disponível: https://pdfs.semanticscholar.org/cc63... ce.pdf

Não encontrado

CANN, Rebecca L.; STONEKING, Mark; WILSON, Allan C. Mitochondrial DNA and human evolution. Nature, v. 325, n. 6099, p. 31-36, 1987. Disponível: https://media.ellinikahoaxes.gr/uploa...

https://media.ellinikahoaxes.gr/uploads/2017/05/Mitochondrial-DNA-and-human-evolution.pdf

CROW, James F. The high spontaneous mutation rate: is it a health risk?. Proceedings of the National Academy of Sciences, v. 94, n. 16, p. 8380-8386, 1997. Disponível: https://www.pnas.org/doi/full/10.1073...

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.94.16.8380

A elevada taxa de mutação espontânea: representa um risco para a saúde? *

Informações e afiliações do autor James F. Crow

5 de agosto de 1997

94 ( 16 ) 8380 - 8386

https://doi.org/10.1073/pnas.94.16.8380

Resumo

A taxa de mutação humana para substituições de bases é muito maior em homens do que em mulheres e aumenta com a idade paterna. Esse efeito se deve principalmente, senão inteiramente, ao grande número de divisões celulares na linhagem germinativa masculina. O aumento na taxa de mutação é consideravelmente maior do que o esperado se a taxa de mutação fosse simplesmente proporcional ao número de divisões celulares. Em contraste, as mutações que são pequenas deleções ou rearranjos não apresentam o efeito da idade paterna. O aumento observado com a idade do pai na incidência de filhos com diferentes mutações dominantes é variável, presumivelmente resultado de diferentes combinações de substituições e deleções de bases. Em Drosophila , a taxa de mutações que causam efeitos deletérios menores é estimada em cerca de uma nova mutação por zigoto. Devido a um número maior de genes e uma quantidade muito maior de DNA, a taxa humana é presumivelmente maior. Recentemente, os dados de Drosophila foram reanalisados e a estimativa da taxa de mutação questionada, mas acredito que a totalidade das evidências apoia a conclusão original. A forma mais razoável pela qual uma espécie pode lidar com uma alta taxa de mutação é por meio da seleção quase truncada, na qual vários genes mutantes são eliminados por uma única "morte genética".

Meu tema é a mutação. A mutação é a fonte primordial de variabilidade sobre a qual a seleção natural atua; para mudanças neutras, ela é a força motriz. Sem mutação, a evolução seria impossível. Minha preocupação, contudo, não é com a mutação como causa da evolução, mas sim como um fator no bem-estar humano atual e futuro. Visto que a maioria das mutações, se é que têm algum efeito, são prejudiciais, o impacto geral do processo mutacional deve ser deletério. E é esse efeito deletério que quero discutir.

As ideias que apresento não são novas. Algumas remontam ao início do século, mas as evidências foram reforçadas nos últimos tempos. Nesta revisão, recorrerei ao trabalho de muitos que contribuíram para esta história.

Esta palestra é dedicada a três heróis. O primeiro é Wilhelm Weinberg, um médico e obstetra alemão muito ocupado — 42 anos de prática e mais de 3.500 partos — que, de alguma forma, encontrou tempo para inventar todo tipo de truque engenhoso para estudar a hereditariedade naquela espécie recalcitrante, o Homo sapiens . Ele foi o primeiro a sugerir que a taxa de mutação poderia ser uma função da idade paterna ( 1 ). O segundo herói é J.B.S. Haldane, um polímata excêntrico com um número enorme e uma incrível diversidade de realizações. Ele foi um dos primeiros a medir a taxa de mutação humana e o primeiro a notar uma diferença entre os sexos nessa taxa ( 2 ). O terceiro é H.J. Muller, que fez da mutação um tema experimental ao desenvolver um método objetivo para medi-la e demonstrar que a radiação ionizante é mutagênica. Nos últimos anos de sua vida, Muller dedicou grande parte de sua energia, física e emocional, a uma cruzada contra a exposição humana desnecessária à radiação. Curiosamente, ele deu pouca atenção ao que certamente é muito mais importante: os mutagênicos químicos. A principal razão é que, quando ele ainda estava ativo, não havia mutagénicos conhecidos que não fossem altamente tóxicos; o gás mostarda é um exemplo. Se ele tivesse conhecimento de compostos relativamente inofensivos que fossem altamente mutagénicos, certamente teria estendido a sua cruzada aos químicos ambientais. Curiosamente, embora Muller tenha enfatizado a elevada taxa de mutação espontânea, não a incluiu na sua cruzada, principalmente, creio eu, porque não via uma forma viável de a reduzir ( 3 ).

A natureza das mutações

É conveniente dividir as mutações em três grupos principais: ( i ) ganho ou perda de um ou mais cromossomos; ( ii ) rearranjo, ganho ou perda de partes de cromossomos como resultado de quebra cromossômica; ( iii ) alterações em genes individuais ou pequenas regiões de DNA. Os dois primeiros são geralmente chamados de mutações cromossômicas, o terceiro, mutações gênicas. É claro que as categorias se sobrepõem, e existem outros tipos de alterações que omiti. Meu foco hoje é o terceiro grupo, a mutação gênica. A alteração mutacional pode ser, e frequentemente é, uma substituição de nucleotídeo individual. Também pode ser o ganho, a perda ou o rearranjo de um grupo de nucleotídeos dentro ou próximo a um gene. A genética clássica não conseguia distinguir entre esses casos, mas as técnicas moleculares conseguem e, como mostrarei mais adiante, essa distinção é importante.

Para os propósitos desta apresentação, as propriedades mais importantes das mutações genéticas são: Primeiro, repetindo, se elas têm um efeito observável, são quase sempre prejudiciais. Segundo, a maioria das alterações não ocorre nos genes, mas na grande maioria do chamado DNA "lixo", que em sua maior parte não tem função conhecida. Muitas dessas alterações são efetivamente neutras. Terceiro, a maioria das mutações tem efeitos muito pequenos, se é que têm algum. Normalmente pensamos em uma mutação como uma mudança na cor dos olhos, uma doença evidente ou alguma outra alteração fenotípica nítida e marcante, e de fato, esses são os tipos de mutações que têm sido mais úteis para a análise genética clássica. Mas diversos experimentos em várias espécies, especialmente em Drosophila , mostram que a mutação típica é muito leve. Geralmente não tem efeito evidente, mas se manifesta como uma pequena diminuição na viabilidade ou fertilidade, geralmente detectada apenas estatisticamente. Quarto, o fato de o efeito ser pequeno não significa que seja irrelevante. Uma mutação dominante que produz um efeito muito grande, talvez letal, afeta apenas um pequeno número de indivíduos antes de ser eliminada da população por morte ou incapacidade de reprodução. Se tiver um efeito leve, persiste por mais tempo e afeta um número correspondentemente maior de indivíduos. Portanto, por serem mais numerosas, as mutações leves podem, a longo prazo, ter um efeito tão grande na aptidão quanto as mutações drásticas.

Taxas de mutação em machos e fêmeas

A primeira evidência de uma diferença entre os sexos nas taxas de mutação veio de Haldane, que estudou a hemofilia, uma grave doença hemorrágica ligada ao cromossomo X ( 2 ). Um homem com a doença herda o gene mutante da mãe. Isso pode ocorrer de duas maneiras: ( i ) a mãe carrega o gene mutante em um de seus cromossomos X, mas, como o gene é recessivo, ela é normal, ou ( ii ) a mutação ocorre em uma célula germinativa da mãe. Haldane demonstrou que, se a taxa de mutação for a mesma em ambos os sexos, dois terços dos filhos afetados provêm de mães heterozigotas (portadoras). Ele descobriu que quase todos os filhos afetados tinham mães portadoras, portanto, a mutação deve ter ocorrido em uma geração anterior. Assim, a maioria das mutações deve ocorrer em homens, como o avô materno. A análise de Haldane foi muito engenhosa, mas não totalmente convincente, em parte devido aos cálculos complexos necessários e em parte porque a identificação de mulheres portadoras por meio de um aumento no tempo de coagulação era, por vezes, ambígua ( 4 ). Mesmo assim, sua conclusão estava correta e trabalhos subsequentes a corroboraram ( 5 ).

Outra doença grave ligada ao cromossomo X, a síndrome de Lesch-Nyhan, é um defeito grave no metabolismo das purinas. Assim como a hemofilia, ela apresenta uma taxa de mutação muito maior em homens do que em mulheres ( 6 ). Em contraste, outra doença trágica ligada ao cromossomo X, a distrofia muscular tipo Duchenne, não apresenta uma diferença marcante na taxa de mutação entre os sexos ( 5 ). Voltarei a discutir por que esse gene difere dos outros dois.

Na genética clássica, não havia como determinar se uma mutação ocorria na mãe ou no pai, exceto para genes ligados ao cromossomo X. A biologia molecular mudou isso, e os resultados são impressionantes. Em um estudo sobre neoplasia endócrina múltipla tipo B (NEM2B), os pesquisadores conseguiram determinar a origem parental em 25 casos de novo ( 7 ). Todas as 25 mutações ocorreram no pai. Um estudo sobre neoplasia endócrina múltipla tipo A (NEM2A) revelou 10 novos casos, novamente todos de origem paterna ( 8 ). Um exemplo ainda mais extremo é a síndrome de Apert (acrocefalossindactilia). Cinquenta e sete novas mutações foram identificadas, e novamente todas eram paternas ( 9 ). Isso totaliza 92 novas mutações, todas paternas. Portanto, parece que, para algumas classes de mutações, quase todas ocorrem no sexo masculino.

Uma taxa de mutação masculina muito maior do que a feminina oferece uma explicação plausível para a quase ausência de homens afetados em doenças dominantes graves (letais ou esterilizantes) ligadas ao cromossomo X. Isso é exatamente o que se espera com uma alta taxa de mutação masculina ( 10 ). Como os homens afetados seriam provenientes quase que exclusivamente de mães heterozigotas, e tais fêmeas não se reproduzem, não se espera nenhum ou muito poucos filhos afetados. Essa parece ser uma hipótese mais plausível do que a explicação ad hoc geralmente invocada, a letalidade pré-natal de todos os homens afetados, o que parece improvável para todas as 13 doenças desse tipo.

A hemofilia clássica fornece outro exemplo, mas com um mecanismo diferente ( 11 ). Quase metade dos casos é causada por uma inversão do cromossomo X. Por algum motivo, as inversões ocorrem inteiramente em homens, ou quase inteiramente. É possível que, na ausência de um parceiro de pareamento na meiose masculina, o cromossomo X forme uma alça sobre si mesmo para produzir uma inversão. Se este é um caso isolado ou um exemplo de um mecanismo mais geral, ainda está por ser determinado.

Há evidências adicionais provenientes de uma fonte surpreendente: a evolução molecular. Sabemos que a taxa de evolução de um alelo neutro é simplesmente sua taxa de mutação ( 12 ). O cromossomo Y é encontrado exclusivamente em machos, enquanto os autossomos ocorrem igualmente em ambos os sexos. Portanto, se quase todas as mutações ocorrem em machos, a taxa de evolução de um lócus neutro no cromossomo Y deve ser cerca de duas vezes maior que a de um lócus autossômico. Uma comparação na ancestralidade humana de um pseudogene (argininosuccinato sintetase), com uma cópia no cromossomo Y e outra no cromossomo 7, mostrou que a evolução no cromossomo Y foi 2,2 vezes mais rápida ( 13 ). Existem inúmeras incertezas em tal estudo, mas ele reforça a hipótese da alta taxa de mutação masculina. Um estudo mais abrangente da evolução em íntrons mostrou que, nos primatas superiores, incluindo humanos, a proporção estimada entre machos e fêmeas é de 5,06, com limites de confiança de 95% entre 3,24 e 8,79 ( 14 ).

Efeito da idade paterna

Como explicar uma taxa de mutação maior em homens do que em mulheres? A explicação mais óbvia reside no número muito maior de divisões celulares na linhagem germinativa masculina em comparação com a feminina. Na mulher, as divisões das células germinativas cessam no momento do nascimento e a meiose só se completa quando o óvulo amadurece. No homem, as divisões celulares são contínuas e muitas divisões ocorrem antes da produção de um espermatozoide. Se a mutação estiver associada à divisão celular, como se as mutações fossem erros de replicação, deveríamos esperar uma taxa de mutação muito maior em homens do que em mulheres.

Isso reforça a forte previsão de que a taxa de mutação deve aumentar com a idade do pai, visto que quanto mais velho o homem, mais divisões celulares ocorreram. Por outro lado, não deve haver efeito da idade nas mulheres.

Permitam-me fazer um parêntese neste ponto para salientar que existe um efeito bem conhecido da idade materna em características causadas por erros na transmissão cromossômica. O tipo de acidente que leva a uma criança com um cromossomo extra está fortemente associado à idade da mãe ( 15 ). Pode haver um ligeiro efeito da idade paterna, mas o efeito muito mais marcante é o materno. Minha preocupação, no entanto, reside nas mutações genéticas que, quando consideradas aquelas com efeitos pequenos, são muito mais frequentes.

Mencionei anteriormente a sugestão de Weinberg de que as mutações deveriam estar associadas à idade paterna ( 1 ). Ele não conseguiu testar a ideia, e ela permaneceu adormecida por muitos anos. Atualmente, no entanto, está bem estabelecido que uma série de características hereditárias humanas estão associadas à idade do pai no momento do nascimento (ou concepção) da criança afetada.

O procedimento consistiu em identificar crianças com doenças hereditárias dominantes cujos pais eram normais. Em seguida, após a identificação desses trios, determinou-se a idade dos pais. Na literatura clássica ( 4 ), quatro condições apresentaram esse efeito: acondroplasia, síndrome de Apert, miosite ossificante e síndrome de Marfan. A idade média dos pais no momento do nascimento de uma criança afetada era 6,1 anos maior do que a dos pais de crianças normais na mesma população. Observou-se também um aumento menor na idade materna, de 3,8 anos, principalmente, senão totalmente, devido à correlação entre as idades dos maridos e das esposas. A idade materna e a ordem de nascimento não apresentaram efeito significativo independente da idade paterna ( 16 ).

Outro teste da hipótese é examinar a idade dos avôs maternos de homens com doenças graves do cromossomo X. Os pais de cinco filhas heterozigotas para a doença de Lesch-Nyhan, cujas mães eram homozigotas normais, eram cerca de 7 anos mais velhos do que a média da população; o erro padrão é, obviamente, muito grande ( 6 ).

Recentemente, foi relatado um efeito da idade paterna em cardiopatias congênitas ( 17 ). Ao agrupar defeitos do septo ventricular e atrial com persistência do canal arterial, os pesquisadores encontraram um aumento pequeno, porém significativo, na idade dos pais. Este foi um estudo caso-controle, com controle do tabagismo e regressão da idade materna. Cerca de 5% da incidência acima de 35 anos é atribuível à idade paterna. Isso sugere que uma pequena fração dessas cardiopatias congênitas se deve a mutações dominantes. Sugere também uma estratégia: examinar famílias em que os pais das crianças afetadas sejam excepcionalmente idosos. Uma análise de ligação e molecular pode levar à descoberta de um gene que predispõe a cardiopatias congênitas.

Um estudo de registros de nascimento e óbito de famílias reais europeias sugere que as filhas de pais idosos têm uma expectativa de vida ligeiramente menor ( 18 ). Isso é consistente com mutações no cromossomo X desempenhando um papel pequeno, mas significativo, na longevidade. Se confirmado, isso se somará à evidência de que a mutação é um fator no envelhecimento.

A doença de Huntington é causada por um número excessivo de repetições CAG. Quanto maior o número de repetições, mais precoce o início da doença. Os casos de herança paterna apresentam um aumento maior em relação ao valor parental do que os casos de herança materna ( 19 ). Essa discrepância pode ser consequência do maior número de divisões celulares na linhagem germinativa masculina. Demonstrar um efeito da idade paterna é complicado pela limitação da reprodução em idades mais avançadas devido à gravidade da doença.

Não linearidade do efeito da idade paterna

Vamos agora examinar o número de divisões celulares ancestrais a um espermatozoide produzido por um pai de determinada idade. Os dados necessários são resumidos por Vogel e Rathenberg ( 4 ). Na mulher, estima-se que o número de divisões do zigoto ao óvulo seja de 24. No homem, a situação é mais complexa. Até a idade da puberdade, Xp, considerada como 13 anos (Xp = 13), ocorrem 36 divisões (Np = 36 ) . Depois disso , ocorrem 23 divisões por ano (ΔN = 23). Portanto, o número de divisões celulares anteriores à produção de espermatozoides em um homem de idade X é

Aos 20 anos, o número de divisões celulares é de cerca de 200, aos 30 anos é de 430 e aos 45 anos, de 770.

Podemos usar esses números para estimar o aumento médio na idade paterna associado a uma criança afetada, assumindo que o número de mutações é proporcional ao número de divisões celulares. Os cálculos dependem da variância das idades dos pais, que é de cerca de 50 anos, e levam a um aumento esperado de 2,7 anos ( 20 , 21 ). Embora existam incertezas, elas não são suficientes para explicar a grande discrepância entre o aumento esperado na idade paterna, de 2,7 anos, e o observado, de cerca de 6 anos. Claramente, a hipótese de que o número de mutações é proporcional ao número de divisões celulares está descartada.

Os dados são consistentes com uma função de potência da idade; o melhor ajuste envolve um termo cúbico. Uma análise um pouco diferente e mais sofisticada de Risch et al. ( 22 ) leva a uma conclusão semelhante. O efeito não linear é aparente para a síndrome de Apert e acondroplasia na Fig. 1 .

Figura 1

Frequência relativa de crianças afetadas de pais normais (ordenada) em função da idade paterna (abscissa). ( *Esquerda* ) Síndrome de Apert, n = 111. ( *Centro* ) Acondroplasia, n = 152. ( *Direita* ) Neurofibromatose, n = 243. Da ref. 22 .

Não considero esse efeito não linear nada surpreendente. Tudo piora com a idade, então espero que a fidelidade da replicação, a eficiência da edição genética e a correção de erros se deteriorem com o passar dos anos. Para um homem de 20 anos, a taxa de mutação masculina é cerca de 8 vezes maior que a feminina. Com um aumento linear, em um homem de 30 anos, a proporção é de 430/24 = 18, e aos 45 anos, é de 770/24 = 32. Com a não linearidade, essas proporções são muito maiores, cerca de 30 vezes maiores aos 30 anos e até duas ordens de magnitude maiores aos 40 anos. Exemplos como NEM2A, NEM2B e síndrome de Apert, em que um total de 92 novas mutações foram todas paternas, não são, portanto, tão surpreendentes. Quaisquer que tenham sido as forças seletivas que reduziram a taxa de mutação em nosso passado remoto, numa época em que a maior parte da reprodução devia ser muito precoce, não foram eficazes para homens mais velhos.

Concluo que, para diversas doenças, a taxa de mutação aumenta com a idade e a uma taxa muito superior à linear. Isso sugere que o maior risco mutacional para a saúde na população humana atualmente reside nos homens idosos férteis. Se os homens se reproduzissem logo após a puberdade (ou se um resultado equivalente fosse obtido por meio da coleta precoce de espermatozoides e seu armazenamento a frio para uso posterior), a taxa de mutação poderia ser bastante reduzida. (Não estou defendendo essa ideia. Em primeiro lugar, até que muitas outras doenças sejam estudadas, a generalidade dessa conclusão não está estabelecida. Além disso, não se sugere levianamente procedimentos tão disruptivos socialmente, mesmo que houvesse um benefício comprovado para a saúde.)

Por que algumas mutações não apresentam efeito da idade paterna?

A Figura 1 mostra um efeito muito reduzido da idade paterna na neurofibromatose. Da mesma forma, a distrofia muscular de Duchenne ligada ao cromossomo X não apresenta diferença significativa entre os sexos nem efeito da idade dos avós ( 5 ). Por que essas duas doenças deveriam ser diferentes?

A acondroplasia, que apresenta um efeito marcante da idade paterna (Fig. 1 ), deve-se principalmente, senão inteiramente, a uma substituição de base. Em 16 casos examinados ( 23 ), todas as mutações consistiam em alterações de glicina para arginina em um sítio específico; 15 eram transições GGG ⇒ AGG e a outra era GGG ⇒ CGG. Todas envolvem um dinucleotídeo CpG. Presumivelmente, mutações ocorrem em outras partes do gene, mas não produzem o fenótipo. De forma semelhante, as 57 mutações paternas na síndrome de Apert envolviam transversões C ⇒ G em dois sítios adjacentes ( 9 ).

Os genes da distrofia muscular de Duchenne e da neurofibromatose são ambos enormes, com muitos íntrons. Um estudo sobre distrofia muscular relatou que, de 198 mutações, 62% eram deleções ou duplicações ( 24 ). As mutações pontuais (38%) eram quase inteiramente provenientes do esperma, enquanto as deleções eram herdadas de ambos os pais; na verdade, os dados sugerem uma taxa feminina maior, mas os intervalos de confiança são amplos. Os dados para neurofibromatose são semelhantes ( 25 ). Cerca de dois terços são deleções e um terço são substituições de bases. Novamente, as substituições de bases são predominantemente paternas, enquanto as deleções são mais frequentemente maternas.

O ligeiro efeito da idade paterna na neurofibromatose (Fig. 1 ) deve-se provavelmente a uma mistura de uma minoria de substituições de bases com um forte efeito da idade paterna e uma maioria de anomalias cromossômicas sem esse efeito.

Isso sugere imediatamente uma hipótese: mutações pontuais estão de alguma forma associadas ao processo de replicação; elas apresentam uma taxa de mutação muito maior em homens e um grande aumento com a idade paterna. Mutações devido a pequenas alterações cromossômicas não estão especificamente associadas à replicação, pelo menos não correlacionadas ao número de replicações. Talvez elas ocorram em um momento específico, como a meiose; em todo caso, elas não parecem ocorrer repetidamente durante a proliferação das células germinativas.

É claro que existem exceções. SS Sommer (comunicação pessoal) estudou extensivamente o fator IX, uma característica ligada ao cromossomo X semelhante à hemofilia. As transições mostram o excesso esperado de mutações paternas, enquanto as deleções mostram um excesso feminino. Curiosamente, as transições GC ⇒ AT são mais frequentes em mulheres e geralmente estão associadas ao mosaicismo somático. Os dados sugerem uma idade materna mais elevada para as transversões. Os números são pequenos e será interessante verificar se a descoberta será confirmada. Caso seja, existem outros loci com efeitos semelhantes ou este é um exemplo isolado?

Em seu estudo extenso e detalhado, Risch et al. ( 22 ) classificaram as síndromes em dois grupos. O primeiro, com grande influência da idade paterna, inclui acrodisostose, acondroplasia, síndrome de Apert, nevo basocelular, disostose cleidocraniana, síndrome de Crouzon, fibrodysplasia ossificans progressiva, síndrome de Marfan, síndrome oculodentodigital, síndrome de Pfeiffer, progeria e síndrome de Waardenburg. O segundo grupo, com pouca influência da idade, inclui exostoses múltiplas, neurofibromatose, retinoblastoma, síndrome de Sotos e síndrome de Treacher-Collins. Assim, aproximadamente dois terços dessas condições parecem ser fortemente dependentes da divisão celular e o restante apenas ligeiramente. Presumivelmente, essas diferenças refletem diferentes proporções de substituições e deleções de bases.

Impressão e outras possibilidades

Alguns pesquisadores ( 26 , 27 ) invocaram a impressão genômica para explicar a maior taxa de mutação masculina. Sabe-se que a impressão genômica é dependente do sexo, então eles sugerem que uma impressão genômica defeituosa pode ser responsável pela alta taxa de mutação masculina. A impressão genômica ou a metilação podem "marcar" o cromossomo de alguma forma, tornando-o mais mutável. O mecanismo detalhado não está claro.

Esta é uma hipótese possível, mas creio que existem fortes argumentos contra ela como a principal explicação para o efeito do sexo e da idade paterna. Um deles é que a hipótese da impressão genômica, embora seja consistente com um efeito do sexo, não prevê um efeito da idade, enquanto a hipótese da divisão celular prevê. Além disso, mutações somáticas onde a impressão genômica não está envolvida mostram um acúmulo de mutações com a idade e, portanto, com o número de divisões celulares. Mutações somáticas da glicoforina A (o lócus do grupo sanguíneo MN) aumentam a uma taxa de cerca de 3% ao ano ( 28 ). Finalmente, a hipótese da impressão genômica preveria uma diferença sexual marcante no camundongo, que apresenta impressão genômica, mas não possui o grande número de divisões celulares característico do homem. Russell e Russell ( 29 ) fornecem 7,7 × 10⁻⁶ e 3,2 × 10⁻⁶ para a taxa de mutação espontânea por lócus em machos e fêmeas, respectivamente. Essas taxas são incertas, particularmente a taxa feminina, mas é evidente que não há uma diferença tão grande entre os sexos como a encontrada para a maioria dos genes humanos.

Por essas razões, prefiro a hipótese da divisão celular como a principal explicação para a alta proporção de taxas de mutação entre homens e mulheres e para o efeito da idade paterna. No entanto, essa pode não ser toda a história. Existem algumas pequenas discrepâncias inexplicáveis na proporção sexual, possíveis irregularidades na inativação do cromossomo X e talvez distorção nas taxas de segregação ( 26 , 27 ). Portanto, não podemos descartar pelo menos alguns efeitos menores causados por fatores que não o número de divisões celulares.

Há muito a ser feito. Uma das tarefas é confirmar ou refutar a hipótese de que as substituições de bases dependem da divisão celular, enquanto pequenas alterações citogenéticas não o são. Muitas outras doenças devem ser estudadas para testar as generalizações que fiz a partir de um número relativamente pequeno de casos. Grande parte do que discuti dependeu de métodos clássicos, mas estudos moleculares da origem parental e, presumivelmente em breve, análises diretas de espermatozoides deverão ser muito reveladores. Além disso, as inversões paternas, como as relatadas em alguns casos de hemofilia, e a expansão paterna de elementos repetidos, como na doença de Huntington, são fatores causais importantes ou apenas participantes secundários nesse contexto mais amplo? Por fim, qual a fração de substituições de bases que ocorre em pontos críticos? Essas substituições estão mais ou menos relacionadas à idade paterna do que outras mutações?

Taxa de mutação total

A análise realizada até agora demonstrou a importância relativa das diferenças de sexo e idade paterna nas taxas de mutação, mas nada diz sobre os valores absolutos. Há pouquíssima informação sobre a taxa de mutação genômica humana. As taxas para alguns genes foram medidas, mas não se pode ter certeza de quão representativas elas são, e a incerteza sobre o número de genes e a importância das mutações extragênicas desencoraja a simples multiplicação da taxa média pelo número de genes. Além disso, as mutações de maior frequência são aquelas com efeitos muito pequenos, que são difíceis de estudar por quaisquer métodos existentes. Portanto, recorrerei à Drosophila para obter informações sobre a taxa genômica.

A taxa de mutação genômica em Drosophila

Há alguns anos, H.J. Muller sugeriu dois procedimentos para aumentar consideravelmente o número de mutações detectadas e, consequentemente, ampliar o poder do teste. Um deles consistia em medir todas as mutações em um cromossomo, em vez de loci individuais, aumentando assim o poder em três ordens de magnitude. Isso foi conseguido utilizando cromossomos especiais com genes marcadores e supressores de recombinação, de modo que um cromossomo pudesse ser tornado homozigoto e os efeitos das mutações recessivas fossem evidenciados. A viabilidade desses homozigotos pode ser medida por comparação com outros genótipos segregando na mesma cultura. Às vezes, as novas mutações eram letais, de modo que essa classe de moscas estava ausente. No entanto, com muito mais frequência, havia simplesmente uma pequena redução no número dessa classe, indicando mutações com efeitos menores na viabilidade.

O segundo procedimento de enriquecimento consistia em sequestrar um cromossomo, mantendo-o continuamente heterozigoto por muitas gerações. Após esse período, ele podia ser tornado homozigoto e sua viabilidade comparada na mesma cultura com um cromossomo de teste de um estoque padrão de laboratório. Dessa forma, o efeito total das mutações recessivas acumuladas podia ser avaliado. Os experimentos foram planejados para minimizar a seleção durante o processo de acúmulo, utilizando apenas um único macho por geração e cultivando as moscas sob condições ótimas de criação de Drosophila ( 30 ).

No entanto, a redução da viabilidade quando cromossomos com mutações acumuladas se tornam homozigotos não fornece a resposta que desejamos. A frequência e o efeito das mutações estão confundidos. A diminuição da viabilidade pode ser causada por muitas mutações com efeitos muito pequenos ou por um número menor com efeitos correspondentemente maiores. Para fazer essa distinção, foi utilizada uma sugestão de Bateman ( 31 ). Esta se baseou no fato de que, à medida que o número de mutações aumenta, a variância entre culturas também aumenta. Isso, é claro, significa replicar as linhagens de acumulação muitas vezes.

A primeira pessoa com tempo, paciência e coragem suficientes para empreender tal experimento foi o falecido Terumi Mukai, no Japão ( 32 ). As mutações foram, em sua maioria, muito leves em seus efeitos, causando uma redução de viabilidade de 2 a 3%. Algumas mutações totalmente letais também ocorreram, mas foram facilmente detectadas e em número muito menor. O método de análise implica necessariamente que a estimativa da taxa de mutação é um mínimo, pois quanto menor o efeito, maior a probabilidade de o mutante passar despercebido. A estimativa mínima de Mukai sugeriu uma taxa de mutação de cerca de uma nova mutação por zigoto, muito maior do que se pensava anteriormente. Achei esse resultado difícil de acreditar e providenciei para que Mukai refizesse os experimentos em meu laboratório, o que ele fez com três repetições ( 30 ). Mais um experimento foi realizado posteriormente por Ohnishi ( 33 ). Para detalhes dos experimentos e da análise estatística, veja a referência 30. Cada um dos três experimentos envolveu milhões de moscas.

Os resultados estão resumidos na Tabela 1. Não surpreendentemente, visto que se baseiam em variâncias cujas estimativas são bastante instáveis, as estimativas da taxa de mutação variam amplamente, de 0,29 a 1,48 por zigoto. A taxa de mutação para mutações letais e outras com efeitos drásticos é de cerca de 0,03, portanto, o número de mutações levemente deletérias é de 10 a 50 vezes maior. A frequência média de mutação por zigoto, atribuindo peso igual a cada um dos três experimentos, é de 0,65. Esta é uma estimativa mínima, pois assume (de forma bastante irrealista) que as mutações de viabilidade menores têm o mesmo efeito. Se a distribuição dos efeitos de viabilidade for exponencial, a estimativa é duas vezes maior ( 30 ). Isso sugere que a mosca média carrega cerca de um novo gene mutante com um efeito deletério menor, e talvez mais.

Tabela 1

Taxa mínima de mutação e redução média da viabilidade homozigótica por mutante em três experimentos realizados em momentos diferentes.

Experimentar	m (× 10³ )	V (×10 5 )	Σμ/crom	s̄	Σμ/zigoto
Mukai (1964)	3,80	10.26	0,141	0,027	0,71
Mukai (1972)	3,64	4,47	0,296	0,012	1,48
	4,41	11,67	0,167	0,026	0,84
	4,88	22,87	0,104	0,047	0,53
Ohnishi (1977)	1,72	5.08	0,058	0,030	0,29

Para explicação dos cálculos, veja a referência 30. A taxa de mutação por zigoto é cinco vezes maior que por (segundo) cromossomo. m , diminuição na viabilidade por geração de acúmulo de mutantes; V , variância na diminuição da viabilidade; Σμ, taxa de mutação (mínima); s̄ , diminuição média da viabilidade por mutante (máxima). Σμ/cromo ≥ m² / V ; s̄ ≤ V / m .

Durante muitos anos, esses resultados foram ignorados ou aceitos acriticamente, mas recentemente os dados foram reanalisados e submetidos a uma onda de críticas mais rigorosas. Keightley ( 34 ) argumentou que a verdadeira taxa de mutação é muito menor do que a estimada. Ele sugere duas explicações: que os cromossomos de teste apresentaram melhoria na viabilidade durante os experimentos e que os cromossomos sequestrados continham elementos transponíveis ativos. Minha opinião é que nenhuma das explicações provavelmente está correta. O cromossomo de teste era de uma linhagem de laboratório estabelecida há muito tempo e a viabilidade teria que ter mudado de forma uniforme durante cada um dos três experimentos independentes. O cromossomo sequestrado não apresentou sinais de transposição ativa (por exemplo, esterilidade ou aumento da taxa de letalidade). Além disso, em um experimento posterior no qual se sabia que os elementos transponíveis estavam ativos ( 35 ), a taxa de mutação estimada foi mais de 10 vezes maior. Portanto, continuo acreditando que os dados relatados na Tabela 1 estão essencialmente corretos e considerarei uma mutação por zigoto como uma taxa típica.

A espécie humana possui consideravelmente mais genes do que a Drosophila e muito mais DNA. As taxas de mutação por geração para loci individuais são aproximadamente comparáveis em humanos e Drosophila , portanto é provável que a taxa de mutação genômica em humanos seja consideravelmente maior. As taxas de evolução para substituições de bases presumivelmente neutras, quando multiplicadas pelo número de bases no genoma, sugerem dezenas de novas mutações por indivíduo; 100 ou mais foram sugeridas ( 36 ). Mas quantas dessas mutações estão em regiões de DNA não ativas e presumivelmente neutras é desconhecido. Para fins de discussão, assumirei que a taxa de mutação humana é pelo menos tão alta quanto as estimativas para a Drosophila . Se, como argumenta Keightley, as estimativas se mostrarem muito altas, isso será uma boa notícia; mas manterei a suposição mais pessimista.

Persistência de mutações na população

Como mencionado anteriormente, a maioria das mutações — se tiverem efeitos suficientemente grandes para serem detectados fenotipicamente — são deletérias. Isso significa que elas ocorrem e persistem na população até serem eliminadas pela seleção natural. Quanto maior o efeito deletério médio da mutação, menor será o tempo de persistência antes da eliminação. Uma mutação recessiva pode permanecer oculta na população por um longo período, já que só pode ser eliminada quando em homozigose. Tanto em moscas quanto em humanos, mutações recessivas podem persistir por milhares de gerações. No entanto, há fortes indícios de que a grande maioria das mutações é parcialmente dominante, de modo que os heterozigotos apresentam alguma redução na aptidão. Os heterozigotos são muito mais numerosos que os homozigotos, na proporção de 2p ( 1 − p ) para p² , onde p é a frequência (geralmente muito pequena) do gene mutante. Portanto, uma pequena quantidade de seleção contra heterozigotos é mais importante , do ponto de vista da eliminação de mutantes, do que uma grande quantidade de seleção em homozigotos.

Podemos avaliar o número médio de gerações em que um gene mutante persiste extraindo cromossomos de populações naturais e tornando-os homozigotos ( 37 ). A viabilidade reduzida dos homozigotos de populações naturais deve ser maior do que a daqueles com uma geração de acúmulo de mutação por um fator igual ao número de gerações em que o gene mutante médio persiste na população. Quando cromossomos de uma população natural são tornados homozigotos, usando cromossomos com inversões supressoras de recombinação e genes marcadores, a viabilidade reduzida por cromossomo devido a mutações de viabilidade minoritária é de cerca de 0,12 ( 38 ). Dividindo isso pelos valores de m na Tabela 1, obtemos razões que variam de 25 a 70. Assim, o gene mutante médio persiste na população por cerca de 25 a 70 gerações.

Outros tipos de experimentos fornecem valores de persistência de 33–167 ( 39 ) e 50–100 gerações ( 40 ). Para discussão posterior, assumirei um valor de 80. O valor é incerto, mas enfatizo que, apesar da incerteza, o valor é muito pequeno para ser consistente com a recessividade completa das mutações; a cinética populacional de mutações “recessivas” é dominada por seus efeitos em heterozigotos devido à dominância parcial.

Mutações e aptidão populacional

Haldane ( 41 ) anunciou um princípio que teve uma enorme influência na avaliação do impacto de mutações deletérias na população. Ele observou que a redução média na aptidão devido a mutações parcialmente dominantes no i-ésimo lócus é o dobro da taxa de mutação nesse lócus, 2μi . Suponha uma taxa de mutação de 0,5 por gameta ou 1,0 por zigoto. Se os lócus atuam independentemente, a aptidão média, comparada com um indivíduo livre de mutações, é o produto de (1 − 2μi ) sobre todos os lócus ou, aproximadamente, e −2Σμ = e −1 = 0,37. Se a taxa de mutação for duas vezes maior, como parece provável, a aptidão média é reduzida para 0,14 do valor sem mutações. Muller ( 3 ) fez essencialmente a mesma observação. Em suas palavras, cada mutação leva, em última análise, a uma “morte genética”, já que cada mutação só pode ser eliminada pela morte ou pela falha na reprodução.

Essa parece ser uma carga mutacional alta, mesmo para moscas, e certamente seria excessiva para a população humana. Além disso, é provável que nossa taxa total de mutação seja maior que a das moscas. Portanto, temos um problema.

Existe, porém, uma saída. Ao enunciar seu princípio da morte genética, Muller ( 42 ) afirmou: “Para cada mutação, então, uma morte genética — exceto na medida em que, por escolha criteriosa, várias mutações podem ser eliminadas na mesma vítima”. Assim, a seleção natural, agindo de uma maneira que parece razoável tanto para populações de moscas quanto para populações humanas, pode de fato eliminar várias mutações de uma só vez.

Eu acrescentaria que uma forma tão eficiente de remoção de mutações a baixo custo é estritamente uma consequência da reprodução sexuada. Uma espécie assexuada deve ter uma taxa de mutação muito menor ou sofrer um grande número de mortes genéticas ( 43 , 44 ). Mas, como é realizada a eliminação de grupos de mutações em espécies sexuadas?

Seleção de truncamento

Há muito tempo que os criadores de animais e plantas sabem que a forma mais eficiente de seleção é a “seleção por truncamento”. Aplicando isso ao nosso problema, significa que todos os indivíduos com mais do que um certo número de mutações são eliminados da população. Isso é mostrado na Figura 2 .

Figura 2

Seleção por truncamento. Todos os indivíduos à direita do ponto de truncamento (aqueles na área sombreada) são eliminados por morte pré-reprodutiva ou falha na reprodução. Neste exemplo, 10% são eliminados e 90% contribuem para a próxima geração. Da esquerda para a direita, os números ao longo da abscissa representam o número médio de mutações por indivíduo no grupo selecionado, na população antes da seleção, no ponto de truncamento e no grupo eliminado pela seleção.

Permitam-me ilustrar as consequências da seleção por truncamento com um exemplo numérico simples, usando o que me parecem valores razoáveis. Vou assumir uma taxa de mutação de uma por zigoto por geração e uma persistência média de 80 gerações. Assim, a mosca média carrega 80 mutações. Suponha que a população seja truncada de forma que 10% sejam eliminados seletivamente — os 10% com o maior número de mutações. A distribuição das mutações aleatórias é aproximadamente de Poisson. Na verdade, a variância é um pouco menor que a de Poisson pelo seguinte motivo: cada geração de seleção reduz a variância, principalmente pela geração de desequilíbrio de ligação. Isso é parcialmente, mas não completamente, restaurado pela recombinação e mutação (ref. 45 , p. 154).

Uma distribuição de Poisson com média 80 é essencialmente normal, portanto, assumirei uma distribuição normal com desvio padrão 8. O número médio de mutações em indivíduos do grupo selecionado desvia-se da média populacional por x = z σ/ p , onde z é a ordenada no ponto de truncamento, σ é o desvio padrão e p é a proporção preservada (ref. 46 , p. 192). Assim, o número médio de mutações por indivíduo no grupo selecionado é 80 − (0,1755)(8)/0,9 = 80 − 1,56 = 78,44. Similarmente, o número médio por indivíduo no grupo eliminado é 80 + 14,1 = 94,1 (Fig. 2 ). Portanto, os indivíduos que se reproduzem e estão representados na próxima geração têm 1,56 mutações a menos do que a população não selecionada. Isso é mais do que suficiente para compensar uma nova mutação por geração.

Utilizei números arbitrários, mas acredito que sejam realistas para a Drosophila . Eles ilustram o ponto de que a seleção por truncamento de intensidade relativamente baixa é muito eficaz na eliminação de mutações. Se os genes mutantes agirem independentemente, 80 mutações, cada uma causando uma redução de aptidão de 1/80, reduziriam a aptidão da população para e⁻¹ = 0,37. Assim, uma eliminação de 10% por truncamento remove mais mutações do que uma eliminação independente de 63% .

Seleção por quase-truncamento

É claro que a seleção natural, seja em moscas ou em pessoas, não alinha os indivíduos e remove todos aqueles com mais do que um certo número de mutações. A irrealidade desse modelo me impediu, por muitos anos, de considerá-lo como uma forma pela qual a população lida com uma alta taxa de mutação. Então, graças a uma sugestão de Milkman ( 47 ), Kimura e eu elaboramos as consequências do que chamarei de “seleção quase-truncada” ( 48 ).

Em vez de um corte abrupto em 10%, considere que a probabilidade de eliminação seletiva aumenta gradualmente ao longo de uma faixa de números de mutações. Isso se mostra quase tão bom. Se a faixa de mudança gradual for de dois desvios padrão, o processo de eliminação de mutações é cerca de 87% tão eficiente quanto o truncamento abrupto ( 48 ). Acredito que, embora o truncamento estrito seja totalmente irrealista, a seleção por quase-truncamento seja razoável. Assim, se a seleção por truncamento de 10% reduz o número de mutações em 1,56 por geração, a seleção por quase-truncamento da mesma intensidade reduziria o número em (0,87)(1,56), ou 1,36 — ainda o suficiente para compensar uma nova mutação deletéria por geração.

Concluo que, para as moscas, e muito provavelmente para as populações humanas no passado, mutações levemente prejudiciais foram contrabalançadas por uma seleção quase truncada. Como os humanos têm mais genes e muito mais DNA do que a Drosophila , essa forma de seleção me parece ser o mecanismo mais provável pelo qual a população pôde sobreviver e prosperar, apesar de uma alta taxa de mutação.

Até tempos recentes, o tamanho da população humana crescia a uma taxa extremamente lenta. Com a população em grande parte regulada pela densidade populacional, algo como a seleção por truncamento parece provável. Havia uma alta taxa de reprodução com uma taxa de mortalidade tal que apenas cerca de dois filhos por casal sobreviviam para se reproduzir. Apesar da natureza em grande parte aleatória das mortes acidentais e ambientais, os indivíduos com o menor número de mutações tinham uma chance maior de estar entre os sobreviventes, e a seleção por truncamento podia operar.

A população humana atual

Por mais eficiente que a seleção natural tenha sido na eliminação de mutações prejudiciais no passado, ela já não o é em grande parte do mundo. Nos países ricos, a seleção natural para mortalidade diferencial está bastante reduzida. Um recém-nascido agora tem uma grande probabilidade de sobreviver além da idade reprodutiva. Existem diferenças de fertilidade, sem dúvida, mas elas claramente não estão distribuídas de forma a eliminar mutações de maneira eficiente. Com exceção da mortalidade pré-natal, a seleção natural para a remoção eficaz de mutações foi bastante reduzida.

Parece claro que, nos últimos séculos, mutações prejudiciais têm se acumulado. Por que não percebemos isso? Se formos como a Drosophila , a diminuição da viabilidade devido ao acúmulo de mutações é de cerca de 1% ou 2% por geração. Isso é mais do que compensado por melhorias ambientais muito mais rápidas, que se mantêm bem à frente de qualquer diminuição na eficiência da seleção. Por quanto tempo podemos manter isso? Talvez por muito tempo, mas apenas se persistir uma ordem social que permita melhorias ambientais constantes. Se a guerra ou a fome obrigarem nossos descendentes a retornar a uma vida da Idade da Pedra, eles terão que lidar com todos os problemas que seus ancestrais da Idade da Pedra enfrentaram, além das mutações que se acumularam nesse ínterim.

Vimos que a seleção por quase-truncamento pode remover mutações prejudiciais de forma eficiente, e a redução média na aptidão pode ser bastante pequena. Isso, somado às melhorias ambientais, significa que a sobrevivência e a fertilidade médias são apenas ligeiramente afetadas pela mutação. No entanto, essas 80 mutações em uma mosca — e qualquer que seja o número na espécie humana — certamente devem ter efeitos deletérios que não aparecem em uma tabela de vida (ou como efeitos na aptidão). Quantas dores de cabeça, problemas estomacais, períodos de depressão e outras coisas que tornam a vida menos agradável, mas não reduzem a viabilidade ou a fertilidade, seriam eliminadas se nossa taxa de mutação fosse menor? Suspeito que o número seja substancial.

Se a taxa de mutação humana caísse a zero, provavelmente não notaríamos, exceto pela ausência de algumas das doenças dominantes mais detestáveis. A perda de variabilidade não seria um problema por muito tempo. A variação genética na população é suficiente para satisfazer os sonhos até do eugenista mais fanático. Se pudéssemos reduzir a taxa de mutação a zero (sem efeitos colaterais importantes, é claro), eu seria a favor. Se daqui a alguns séculos novas mutações forem necessárias, certamente saberemos como produzi-las.

Considero o acúmulo de mutações um problema. É como uma bomba populacional, mas com um pavio muito mais longo. Podemos esperar que as técnicas moleculares aumentem consideravelmente a probabilidade de detecção precoce de mutações com grandes efeitos. Mas há menos motivos para otimismo quanto à capacidade de lidar com as mutações, muito mais numerosas, com efeitos muito leves. Este é um problema de longo prazo; o tempo característico é de cerca de 50 a 100 gerações, o que nos leva a ter cautela ao defender qualquer ação precipitada. Podemos levar o tempo necessário para aprender mais.

Entretanto, temos problemas mais imediatos: aquecimento global, perda de habitat, escassez de água, falta de alimentos, guerras, terrorismo e, principalmente, o aumento da população mundial. Se não conseguirmos reduzir a taxa de natalidade global a um nível sustentável e compatível com a viabilidade econômica, não teremos o luxo de nos preocuparmos com o problema da mutação genética.

Observação

Este artigo é baseado em uma palestra pública proferida na Academia Nacional de Ciências em 14 de novembro de 1996.

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Agradecimentos

Várias pessoas leram este artigo e fizeram comentários úteis; os mais perspicazes foram os de Jan Drake, Brian Charlesworth e Naoyuki Takahata.

Referências

W Weinberg Arch Rass Gesamte Biol 9 , 710–718 (1912).

	Tamanho constante					Crescimento exponencial				Duas épocas
	Mais baixo	Significar	Superior	Mais baixo	Significar	Superior	Mais baixo	Significar	Superior
Estimativa de idade (anos AP)
Altura da raiz	117.000	152.000	189.000	113.000	146.000	181.000	111.000	136.000	164.000
Clado moderno/meridional	20.200	28.000	36.600	18.600	26.400	35.000	15.400	23.200	32.200
Clado eurasiático	85.000	116.000	151.000	83.000	112.000	144.000	89.000	114.000	141.000
Parâmetros do modelo
Média ln(posterior)		-6530,795			-6517,35			-6394,568
Taxa de mutação (substituições/local/ano)	2,79 × 10⁻⁷	3,78 × 10⁻⁷	4,85 × 10⁻⁷	2,30 × 10⁻⁷	3,20 × 10⁻⁷	4,13 × 10⁻⁷	2,30 × 10⁻⁷	3,20 × 10⁻⁷	4,13 × 10⁻⁷
Â Â Â Â Kappa	19	27	37	19	27,4	37	19	27	37
Parâmetro de forma	0,22	0,35	0,49	0,22	0,35	0,49	0,22	0,35	0,5
Proporção de sítios invariantes	0,33	0,45	0,56	0,33	0,45	0,56	0,34	0,45	0,56

Eva Mitocondrial - Palestra com João Paulo Reis Braga e referências para análise

Resumo

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A natureza das mutações

Taxas de mutação em machos e fêmeas

Efeito da idade paterna

Não linearidade do efeito da idade paterna

Por que algumas mutações não apresentam efeito da idade paterna?

Impressão e outras possibilidades

Taxa de mutação total

A taxa de mutação genômica em Drosophila

Persistência de mutações na população

Mutações e aptidão populacional

Seleção de truncamento

Seleção por quase-truncamento

A população humana atual

Observação

Agradecimentos

Referências

Livre

Resumo

Taxa de mutação da linhagem germinativa humana

Mutação Somática

Destinos alterados de mutações deletérias

Prognóstico a Longo Prazo

Agradecimentos

Notas de rodapé

Literatura citada

Eva Mitocondrial: a trama se complica.

Informações sobre o autor

Referências

Variação não neutra do DNA mitocondrial em humanos e chimpanzés

Resumo

Resumo

Referências e notas

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